En ese inmueble, que ocupa hoy el Museo, originalmente de una sola planta, el 18 de abril de 1819, nació Carlos Manuel de Céspedes y López del Castillo. Allí vivió toda su infancia, alternándose con etapas de vida en haciendas campestres de la familia.

Se sabe por uno de los historiadores de la ciudad de Bayamo, José Maceo Verdecia, que fue una de las poquísimas edificaciones que sobrevivió al incendio patriótico de enero de 1869, cuando los independentistas se retiraron ante el indetenible avance de las tropas españolas enviadas para recuperar la importante ciudad.

En aquel entonces esa casa, situada en el llamado Callejón de la Barruchaga, tuvo delante suyo un grupo de edificaciones antes de llegar a la Plaza de Isabel II, pero esa manzana de casas fue devorada por completo durante el incendio; de manera que, posteriormente, el frontis de la casa dio a la rebautizada plaza, ahora (y desde octubre de 1868) como Plaza de la Revolución.

La segunda planta fue añadida en 1833, siendo entonces propiedad de la familia Medina-Sánchez.

Después de tener varios dueños, ya en la etapa posterior a 1959, en que pasó a ser propiedad del Estado (había sido también Oficina del Correo), la Comisión de Monumentos Históricos de Oriente comenzó una ardua labor de restauración del inmueble (cuya planta baja data del siglo XVIII) para convertirlo en museo. Por los primeros años de la década de los sesenta del pasado siglo, esas labores se acentuaron con el fin de salvar la casona colonial para destinarla a las funciones de conservación y patrimonio que se tenían concebidas. La casa natal del que consideramos indiscutiblemente como Padre de la Patria necesitó de todas las acciones  y esfuerzos posibles para su restauración.

Se logró establecer una museografía con lo poco del patrimonio personal de Céspedes que se conservaba y colocándose en ella muebles y objetos de la época, aunque no pertenecieran al patriota ni a su familia. Se logró, sin embargo, recrear una atmósfera propia de la casona familiar de clase alta, similar a la que debió existir cuando el nacimiento y niñez de Céspedes. Como se sabe, sus padres poseyeron una gran solvencia económica y pertenecían a la burguesía terrateniente del Valle del Cauto.

Como parte de los numerosos festejos nacionales por el centenario del 10 de octubre del 68, se produjo la inauguración el último día de septiembre de 1968. A partir de ahí, el museo fue centro de importantes actividades históricas relacionadas con Céspedes, la revolución por el iniciada, y con otras efemérides patrióticas locales que, en el caso de Bayamo, suelen ser múltiples y diversas. Todos sabemos que esta ciudad, cuna de la gesta de 1868, fue también epicentro de acciones revolucionarias en etapas posteriores.

Con el tiempo el museo fue adquiriendo nuevos objetos y documentos, algunos sí pertenecientes a Céspedes (este autor ha donado varios) y una pequeña biblioteca con las biografías del héroe y otros títulos relacionados con su vida y con la  guerra del 68. Varias museografías se sucedieron en el tiempo, así como sus directores: Rosa Serrano (fallecida), Antonia (Toñita) Buitrago, Aldo Naranjo, entre otros.

Para los directivos del gobierno provincial y municipal el museo ha tenido una gran prioridad y siempre ha sido centro de peregrinación de los jóvenes y estudiantes en función didáctica. Céspedes, como figura cardinal de nuestra historia, tiene allí un templo de admiración y respeto. En el patio trasero de la casa se ofrecen conferencias, lecturas de poemas y conciertos, así como sirve de sede de eventos teóricos y los correspondientes actos de homenaje al héroe.

El despliegue museográfico se realiza sobre diversas salas que muestran distintos aspectos de la vida de Céspedes y del contexto histórico en el que se desarrolló y actuó. En 2014 el Museo recibió el Premio nacional de Conservación que otorga el Consejo Nacional de Patrimonio.